1 I-1β和TNF-α的產異常與CML的病程進程

　　量發現惡性造血細胞或白血病細胞均可以產IL-1霍奇金病瘤細胞株多發性骨髓瘤細胞幼年型慢性髓性白血病細胞（JCML）CML及急性髓系白血病細胞（AML）在CML白血病細胞及其骨髓基質細胞（主要是成纖維細胞）均可通過自分泌（指分泌細胞和靶細胞為同一細胞）旁分泌（指分泌細胞和靶細胞相鄰）途徑產量IL-1［12］而這些IL-1能直接或間接刺激CML祖細胞及干細胞惡性增殖

　　Estrov等［3］通過對CML加速期急變期以及對干擾素治療耐藥的CML患者發現其骨髓或外周血中低密度細胞（即白血病細胞）可產量的IL-1β而對干擾素敏感或慢性期的CML患者其IL-1β水平顯著低下并且作者認為對干擾素耐藥的CML患者較對干擾素敏感的患者預示病程在進展階段從而提示IL-1β在CML病和進展中的作用表明IL-1β通過自分泌和旁分泌長刺激機制對CML克隆提供了一個局部長優勢［1］

　　除CML加速期和急變期患者的白血病細胞可產量IL-1β外處于急變期的骨髓基質細胞也可產高水平的IL-1βWetzler等［2］通過培養CML骨髓基質細胞收集骨髓基質細胞培養上清測定IL-1β含量發現急變期CML基質細胞可分泌高水平的IL-1β而慢性期患者和正常基質細胞培養上清中IL-1β含量低于可檢測的水平

　　IL-1β和IL-1RA（白細胞介素1受體拮抗劑）還與CML的存期及預后有關Wezler等［4］通過檢測81例CML患者（63例為CML慢性期18例為CML加速期和急變期）白血病細胞中IL-1β及IL-1RA水平發現44例IL-1β含量高的CML患者，其存期均數為44個；明顯低于37例IL-1β含量低的患者（其存期均數為58個月）；與IL-1β相反，IL-1RA含量高的CML患者比IL-1RA含量低的患者存期延長

　　此外，由CML白血病細胞及CML骨髓基質細胞產的量IL-1β，通過誘導GM-CSFG-CSFM-CSFIL-3TNF-α等［5］細胞因子的釋放，上調白血病細胞膜表面造血刺激因子受體，并與上述細胞因子發協同作用，從而進一步刺激CML干／祖細胞的惡性增殖，加速病情惡化及病程轉變

　　TNF-α作為一種重要的雙向作用造血調控因子，它與CML的病程轉變也有著密切的關系［6，7］Elbaz［6］檢測了CML患者血清中TNF的含量，結果表明，處于加速期和急變期的CML血清TNF水平顯著增高，慢性期患者血清TNF水平也較正常對照增高，治療后達到緩解的患者血清TNF水平降至正常對照水平

　　在JCML，Freedman等［8］通過用JCML患者血漿或白血病細胞培養上清加到CML患者骨髓細胞中進行培養發現，上述血漿或培養上清能使CML白血病細胞顯著長，用抗TNF-α單克隆抗體則可消除這種刺激作用，由此可以說明血漿或培養上清中刺激細胞增殖的因素主要是TNF-α

　　　　盡管TNF-α單獨的效應往往能刺激造血干／祖細胞增殖，但卻擁有很潛能的刺激活性Hoang等［10］報道TNF-α與GM-CSF協同作用明顯增加ANLL（急性非淋巴細胞白血?img class="key2gif" src="http://www.yxsjy.net/upimg/keyimg/NTR5eHNqeTIzNDIz-20090323104923.png" />┑腦枷赴?img class="key2gif" src="http://www.yxsjy.net/upimg/keyimg/NTR5eHNqeTIzNDIz-20090323104923.png" />TNF-α還能上調GM-CSF和IL-3受體在白血病原始細胞上的表達，從而導致白血病細胞對刺激的敏感性增加；同時也可以解釋TNF-α與GM-CSF或IL-3在體外協同刺激生長的機制此外，白血病細胞產生的TNF-α還可通過誘導骨髓基質細胞釋放包括IL-1IL-6G-CSFGM-CSF在內的多種細胞因子，從而提供一個局部生長優勢。

　　IFN-α在治療CML中表現出多種生物活性包括直接抗增殖作用，通過調節細胞因子從造血細胞和基質細胞的釋放等。Peschel等［11］觀察了IFN-α對體內和體外CML細胞以及培養的骨髓基質細胞多種細胞因子表達的影響，結果發現，IFN-α可下調IL-1β和GM-CSF，但可上調IL-1RA。上述結果表明，IFN-α通過下調IL-1β和GM-CSF及上調IL-1RA，從而抑制CML惡性克隆增殖，發揮IFN-α的抗增殖作用。

　　2　CML治療的新策略——白血病細胞及基質細胞自分泌和旁分泌生長刺激環的阻斷

　　量結果表明，CML細胞及骨髓基質細胞自分泌與旁分泌生長刺激環的阻斷可以阻止惡性細胞的增殖［3，12］。IL-1β受體拮抗劑（IL-1RA）是IL-1β的天然抑制劑，它通過與IL-1β受體特異結合而阻斷IL-1β的生物活性，在此過程中IL-1RA并激活靶細胞。IL-1RA和可溶性IL-1β受體均能抑制CML惡性克隆的增殖，且呈劑量依賴性，但這種抑制作用可被IL-1β部分逆轉。除IL-1RA和可溶性IL-1β受體外，抗IL-1β中和抗體也能抑制CML祖細胞的增殖［3］。

　　同樣，在K562細胞系，IL-1RA也可抑制其DNA合成，并呈劑量依賴性。在IL-1RA濃度為10μg／L50μg／L和100μg／L時，其胸腺嘧啶核苷攝入分別降低40％50％和70％。但這種抑制效果同樣可被IL-1β部分逆轉［13］。IL-1RA對干擾素耐藥的CML克隆形成細胞比對干擾素敏感的CML克隆形成細胞產生更加顯著的抑制效果，這種抑制效果在缺乏外源性生長因子的條件下尤為突出。

　　在AML，IL-1RA還能抑制AML原始白血病細胞GM-CSF的自分泌［14］，但這種抑制效果也能被IL-1β部分逆轉。zui近的還表明，IL-1RA還能增強阿糖胞苷（Ara-C）的細胞毒作用，IL-1RA以相加效應方式增強阿糖胞苷對AML原始集落形成細胞的抗增殖效果［15］。

　　此外，Estrov等［16］也了IL-4對CML祖細胞增殖的影響，結果發現，無論是單獨應用胎牛血清還是添加IL-3或CM-CSF進行培養，IL-4均能抑制CML克隆的生長。進一步的發現IL-4抑制CML克隆增殖的作用是通過下調IL-1β所致，因而IL-4的抑制作用也能被IL-1β部分逆轉。

　　除了具有上述拮抗IL-1β的作用外，IL-1RA還能反映CML治療效果及病程進展。Aulitzky等［17］結果表明，對IFN治療有效的CML患者，其血漿中IL-1RA水平較對IFN耐藥的CML患者明顯增高。在應用INF-α治療或處理后，CML患者血清或骨髓細胞培養上清中IL-1RA水平顯著增高，且在12h達高峰［11］。此外，在急性髓細胞白血病患者其白血病細胞可產生量IL-1，但IL-1RA卻很少［14］。

　　除IL-1RA及IL-4對IL-1β具有抑制作用外，可溶性IL-1受體（sIL-1R）和IL-1轉化酶抑制劑（IL-1convertingen-zymeinhibitors，ICE）均可抑制IL-1β的活性［18，19］。

　　上述量結果表明，IL-1RAIL-4可溶性IL-1受體及IL-1轉化酶抑制劑均可抑制IL-1β活性，從而抑制CML惡性克隆增殖，因而為治療CML提供了一種新的手段。IFN治療CML的部分機制也在于阻斷CML白血病細胞及其基質細胞自分泌和旁分泌生長刺激環，從而阻止CML白血病祖細胞的惡性增殖。